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肝纤维化
来源:恒泰力源信息中心
 

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生,导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化,其病因大致可分为感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎,血汲虫病等),先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。
肝脏遭到各种致病原侵袭时,引起肝脏损害与炎症反应,肝组织免疫系统同时被激活,进行组织修复。肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时,肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化,重者使肝小叶结构改建,假小叶及结节,成为肝硬化。
发病机制
    发病机制 在正常肝组织中,各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置,通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态,成为一个相对稳定的微生态系统。从动态的观点来看,纤维增生是指各种细胞外基质合成增加,而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程;肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应,一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解,肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常,因而不产生肝脏纤维化。
但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足,因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏(肝再生结节),则称为肝硬化。但是,在临床上难以将两者截然分开,因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。近年的基础和临床研究表明,如果能给予有效的病因治疗,或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解,则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。[NextPage]

病理改变
表现为肝脏细胞外基质合成增多,降解减少。
病因
肝纤维化的病因有很多,在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。
  1、病毒性肝炎:据研究发现慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纤维化,因为病毒的持续性存在,反复或持续的炎症浸润,无疑是对肝细胞的一个损伤,可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化,致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。
  2.酒精肝:酗酒可导致酒精肝病情的发展,因其中间代谢产物乙醛不仅直接损伤肝脏而且对肝脏产生的氧化应激和脂质过氧化损伤,进而可诱发肝脏代谢紊乱,促进炎症免疫反应和肝纤维化的发生,若长此以往下去,可导致酒精性肝硬化的发生。
3.脂肪肝:由于各种原因引起的脂肪在肝内过度蓄积,造成肝脏的持续性损伤,导致肝细胞的脂肪变性、脂质代谢的紊乱,使肝脏对炎症反应和各种肝损伤因素的易感性增高,进而促进肝脏纤维化的发生及发展。
  4.自身免疫性疾病:在临床上像肝细胞受累的自身免疫性肝炎或是胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎,这类患者其自身的免疫系统会攻击肝脏,而引起感染,导致肝纤维化或肝硬化的发生。
总之,引起肝纤维化的病因很多,不管什么原因导致的都应积极治疗,以最大限度地逆转肝纤维化,对疾病的治疗及预后都是很有益处的。
临床特征
  (1) 疲乏无力,此肝纤维化临床表现为早期常见症状之一.
  (2) 肝纤维化临床表现食欲减退,往往是最早症状,有时伴恶心,呕吐. [NextPage]

(3) 慢性消化不良症状,腹胀气,便秘或腹泻,肝区隐痛等,临床上部分患者无明显的慢性肝病史,肝纤维化临床表现原因不明出现上述消化不良症状,对症治疗效果不佳.经进一步检查才发现.
  (4) 慢性胃炎,许多慢性肝炎患者出现反酸,嗳气,呃逆,上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状.
      (5) 肝纤维化临床表现出血,慢性肝炎由于肝功能减退影响凝血酶原及其他凝血因子的合成,肝纤维化临床表现常出现蜘蛛痣、鼻衄,牙龈出血,皮肤和粘膜有紫斑或出血点,女性常有月经过多.
伴发疾病
一般而言慢性肝病因肝脏持续性损伤,多会伴有肝纤维化。我国慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多,慢性丙型肝炎也不少见。这两类肝炎都因肝炎病毒复制,刺激了人体的免疫系统,造成免疫淋巴细胞在清除病毒时,“误伤”肝细胞,产生肝脏内炎症,诱导了纤维组织增生,致使肝纤维化。随着人民生活水平的提高,我国酒精性肝病和非酒精性肝病的发病率不断上升。这两种肝病中较重的病变是脂肪性肝炎,如不积极治疗,损伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生,由肝纤维化发展到肝硬化。肝癌是各种肝病中最为凶险的疾病,常常同时伴有肝硬化。其他如药物性肝病、代谢性肝病、自身免疫性肝病或血吸虫病等,也与肝纤维化有染。由于每个患者体质情况和发病情况不一样,纤维化的程度与病情的程度或病程的长短可能不成正比关系。
肝纤维化的治疗
抗肝纤维化的药物治疗主要包括:
  (1)针对原发病去除致病因素,如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒等。
  (2)针对肝纤维化本身的治疗,如通过抑制炎症或脂质过氧化,或者抑制肝星状细胞的增生活化,以及促进胶原降解等。目前已发现了具有抗纤维化作用的药物,其中很多仅在各种动物模型中验证了效果并且探讨了机制。[NextPage]

在这里我们重点讨论的是已经在各种临床慢性肝病中应用过的抗纤维化药物,特别是探讨了近5年来进行的临床试验中这些药物的疗效。
1、皮质类固醇激素
皮质类固醇常被用做各种肝病时的抗炎症药物,但是目前仅在两类慢性肝病时证实有效。一类是自身免疫性肝炎,2004年Czaja等报道87例自身免疫性肝炎患者应用皮质类固醇平均治疗5年的结果,通过对325个肝活组织样本分析提示,53%患者的纤维化积分改善,26%患者纤维化无进展。与以前报道的临床疗效一致。另一类是重症酒精性肝炎特别是对有脑病症状的患者,类固醇短期治疗者存活期延长,但2006年Phillips等报道认为这种对生存率的提高在1年后变得不再显著。
2、秋水仙碱
  是一种植物碱类,其机制是通过抑制胶原分泌过程中的微管聚合达到抑制纤维化的目的。从1986年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患者的许多生物化学指标有改善,但是没有减轻纤维化。然而1988年Kershenobich等报道了秋水仙碱治疗酒精性肝炎和其他多种肝病纤维化患者的随机双盲临床试验,对100例患者随访了14年,结果表明秋水仙碱不仅可以改善纤维化,还可以显著提高患者生存率。但是此项研究被质疑方法学有问题而没有常规应用于临床。随后进行的多项荟萃分析和2005年Morgan等用秋水仙碱治疗酒精性肝硬化的随机双盲临床试验中,秋水仙碱对于纤维化和生存率均没有明显改善。
3、水飞蓟素
水飞蓟素是植物乳蓟的活性成分,可以有抗脂质过氧化和纤维形成的作用。所有临床研究证实其使用是安全的,但是对抗纤维化的结果不一致。Ferenci等报道在酒精性肝硬化中,水飞蓟素可以降低病死率,早期肝硬化缓解。但Parés等报道200例肝活组织检查或腹腔镜证实有酒精性肝硬化的患者,进行随机双盲安慰剂对照试验  [NextPage]

结果却不支持水飞蓟素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小样本研究也发现6个月的短期临床治疗仅有抗脂质过氧化等作用。
肝纤维化4.干扰素(干扰素α和干扰素γ)
  Poynard等报道四个临床试验的3010例初治的丙型肝炎纤维化患者用干扰素α联合利巴韦林治疗24周,以METAVIR积分减轻最少1期为标准,大多患者的纤维化都比治疗前有所减轻。入组时有肝硬化的患者中,49%有肝硬化逆转。纤维化的减轻与开始的纤维化程度、对病毒应答率、病毒水平与年龄和体重均有关。干扰素γ虽然抗病毒的效果弱于干扰素α,但是可以通过抑制星状细胞的细胞外基质合成等机制产生抗肝纤维化效果。Muir等报道对20例干扰素α治疗无效或不能耐受的丙型肝炎患者,用干扰素γ治疗24周,治疗前后做肝穿刺检查。结果提示应用干扰素γ是安全的,有30%的患者有纤维化改善。Weng等用干扰素γ治疗99例乙型肝炎肝纤维化患者,疗程9个月,通过肝活组织检查,治疗组有63%,对照组有21%的患者肝纤维化有改善。
5、熊去氧胆酸
  熊去氧胆酸可以通过稳定细胞膜的细胞保护作用减轻炎症和纤维形成。Poupon等对367例原发性胆汁性肝硬化患者用熊去氧胆酸治疗2年,随机对照研究提示可以减轻纤维化,特别是在开始阶段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者,可以显著改善纤维化的进展。除了原发性胆汁性肝硬化以外,熊去氧胆酸可以减轻儿童的家族性肝内胆汁淤积和囊性纤维化的纤维化形成。Lindor等报道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的随机、安慰剂对照研究,随访2年的配对肝活组织检查,提示熊去氧胆酸对肝纤维化,甚至对脂肪肝和炎症坏死均没有改善。Dufour等应用熊去氧胆酸和维生素E联合治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的研究,结果提示2年的治疗仅可以改善实验室生物化学指标和脂肪肝程度。
6、多不饱和磷脂酰胆碱
  对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激过程进行有效的抗氧化作用。Lieber等报道对789例酒精性肝病患者的随机、[NextPage]

双盲、安慰剂对照试验中,观察持续2年时间后,由于没有料想到入选患者的平均每日饮酒量从224g乙醇减少至35g乙醇,结果显示多不饱和磷脂酰胆碱没有比安慰剂更显著地改善纤维化,但是对一些亚组患者多不饱和磷脂酰胆碱可以降低转氨酶和胆红素。
7、白细胞介素(IL)-10
IL-10是抗炎和免疫抑制的细胞因子,通过减少炎症前细胞因子肿瘤坏死因子α和IL-1等减轻炎症反应,并使T细胞向Th2转化。Nelson等报道IL-10治疗抗病毒无效的30例丙型肝炎肝纤维化患者的1年试验中,IL-10可以减轻肝内炎症和纤维化,但是HCV-RNA从治疗开始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。这使得病毒性肝炎患者长期应用IL-10受到了质疑。
8、氯沙坦
  肾素-血管紧张素-醛固酮系统在纤维化形成中有重要作用。其主要的效应因子血管紧张素Ⅱ可以通过诱导转化生长因子β1表达刺激胶原沉积。应用血管紧张素转换酶抑制剂氯沙坦可以观察到肝组织纤维化程度减轻。Yokohama等观察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血压的患者,口服氯沙坦48周后有4例肝组织学纤维化改善,与丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顾性试验研究结果相似。
9、吡非尼酮(Pirfenidone)
  2005年Azuma报道包括107例肺间质纤维化患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,结果提示患者的氧和能力显著改善,肺功能急性加重频率显著降低,治疗组生存率显著提高。随后在多种肝纤维化动物模型中证实了吡非尼酮可阻断纤维化,表现为病理纤维化评分改善、组织胶原含量降低、α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞减少等,同时伴有转化生长因子β1表达下降、促进胶原降解的基质金属蛋白酶表达上调等。2006年Armenda'riz-Borunda等报道应用吡非尼酮(1200mg/d)治疗丙型肝炎肝硬化患者15例的小样本临床研究,疗程12周,治疗前后肝活组织检查比较,53%患者肝脏炎症指数改善,30%Ishak肝纤维化分期降低,60%患者脂肪变性好转。[NextPage]

10、复方牛胎肝提取物
  蔡卫民等做了复方牛胎肝提取物片治疗大鼠肝纤维化的实验研究,结果显示:治疗组大鼠死亡数和肝纤维化组织学半定量计分,明显低于对照组。李谦等采用多中心、自身对照研究,观察复方牛胎肝提取物片治疗115例肝纤维化患者的效果,患者口服复方牛胎肝提取物片2片/次,3次/d,治疗24周,治疗前均做肝活组织检查,其中有38例患者在治疗后再次做肝活体组织检查。结果显示:血清肝纤维化标志物透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白,治疗后24周和36周,较治疗前(0周)比较显著降低,差异有统计学意义。肝活组织病理检查显示,治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低(P<0.01)。
治疗肝纤维化药物大盘点
  1、细胞保护类:本类药物的作用机制为保护肝细胞,阻止其凋亡。研究证实熊去氧胆酸(UDCA)对 原发性胆汁性肝纤维化有效。二甲基前列腺素E2(DMPGE2)及前列腺素E类似的依尼前列腺素对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护作用,能抑制肝纤维化大鼠的胶原基因表达,减少内胶原沉积,对培养的星状细胞胶原合成亦有抑制作用。有的报道用一恩前列腺素(enprostil)治疗酒精性肝硬化亦有显著改善。
  2、星状细胞抑制剂:星状细胞活化抑制剂的研究近年甚为关注,其中首推干扰素。
干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤及调节免疫作用、能诱导多种抗病毒蛋白产生,抑制病毒在细胞内复制,增强NK细胞活性。目前认为α和γ-干扰素具有明显的抗纤维化作用。其抗纤维化的机制主要为阻止星状细胞的增生和活化,减少Ⅰ、Ⅲ型胶原成分的mRNA转录,从而减少ECM成分的表达。临床上应用,干扰素的抗肝纤维化疗效,多见于呈应答反应者,提示干扰素可能具有特异的抗肝纤维化作用。
  3、中和细胞团子活性类:这方面研究尚在动物实验阶段、易状细胞活化后可分泌血小板源生长因子和转化生长因子β,二者反过来又可促进星状细胞的增生,[NextPage]

形成一个细胞因子自分泌放大环。PDGF和DGF-β是星状细胞活化及产生ECM的主要细胞因子。因此设想,中和两种细胞因子的活性,是一种有发展潜力的抗纤维化疗法。目前已有DGF-β抗体在实验性肾纤维化应用获得疗效的报道,但在抗纤维化上尚未见有类似结果,尚待进一步研究。目前这方面研究尚局限于细胞培养和动物实验阶段,有待继续研究。
  4、抑制细胞外基质合成及分泌类:(1)脯氨酸羟化酶抑制剂:脯氨酸羟化酶竞争性抑制物可抑制脯氨酸的羟化反应,减少前胶原三股螺旋a肽链的稳定性。(2)山黧豆素:本药含有是肝脏赖氨酸羟化酶的强烈抑制物,因此可以阻止胶原纤维的架桥联接。目前此药尚未应用于临床。(3)秋水仙碱:唯一较早用于抗肝纤维化的药物,认为它是一种抗微管药物,能抑制前胶原在微管中聚合和分泌。它还有抑制脯氨酸掺入,促进细胞内前胶原降解,抑制细胞分裂等作用。对治疗组中30例进行肝组织学活检,其中9例好转。但以后的研究未能证实和重复这一结果,使此药应用大为受限。
  5、促进细胞外基质降解类:主要指具有胶原酶活性或促进胶原酶活性类药物。这是基于促进胶原降解便有可能逆转已形成的肝纤维化可能的原理,而开发促进胶原酶活性的药物。目前方面开发的药物有佛波醇脂、细胞松弛素B、PDGF、肿瘤坏死因子都可以增加或促进胶原酶的产生和合成,但临床应用者尚不多。
  6、基因治疗:基因治疗为近年来开始研究。有报道用反义寡核苷酸(ASO)DNA,以泛酸粘蛋白多赖氨酸(ASORPL)为载体,导向作用于3-T-3ASGR细胞。可见ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA大部分,这是基因治疗抗纤维化的良好开端。
预防保健
  1.情绪稳定:肝脏与精神情志的关系非常密切。情绪不佳,精神抑郁,暴怒激动均可影响肝的机能,加速病变的发展。树立坚强意志,心情开朗,振作精神,消除思想负担,会有益于病情改善。 [NextPage]

2.动静结合:肝纤维化代偿功能减退,并发腹水或感染时应绝对卧床休息。在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动,进行有益的体育锻炼,如散步、做保健操、太极拳、气功等。活动量以不感觉到疲劳为度。
  3.用药从简:盲目过多地滥用一般性药物,会加重肝脏负担,不利于肝脏恢复。对肝脏有害的药物如异烟肼、巴比妥类应慎用或忌用。
4.戒烟忌酒:酒能助火动血,长期饮酒,尤其是烈性酒,可导致酒精性肝硬化。因此,饮酒可使肝硬化患者病情加重,并容易引起出血。长期吸烟不利于肝病的稳定和恢复,可加快肝硬化的进程,有促发肝癌的危险。
  5.饮食调护:以低脂肪、高蛋白、高维生素和易于消化饮食为宜。做到定时、定量、有节制。早期可多吃豆制品、水果、新鲜蔬菜,适当进食糖类、鸡蛋、鱼类、瘦肉;当肝功能显著减退并有肝昏迷先兆时,应对蛋白质摄入适当控制,提倡低盐饮食或忌盐饮食。食盐每日摄入量不超过1~1.5克,饮水量在2000毫升内,严重腹水时,食盐摄入量应控制在500毫克以内,水摄入量在1000毫升以内。应忌辛辣刺激之品和坚硬生冷食物,不宜进食过热食物以防并发出血。
  6.积极预防:肝硬化是由不同原因引起的肝脏实质性变性而逐渐发展的一个后果。
  要重视对各种原发病的防治,积极预防和治疗慢性肝炎、血吸虫病、胃肠道感染,避免接触和应用对肝脏有毒的物质,减少致病因素。

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