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乙肝
来源:恒泰力源信息中心
 

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高,据统计,全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占1.3亿。多数无症状,其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万。乙肝的特点为起病较缓,以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液、母婴和性接触进行传播。乙肝疫苗的应用是预防和控制乙型肝炎的根本措施。
      乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛
流行于世界各国,主要侵犯儿童及青壮年,少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此,它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病,也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。乙型病毒性肝炎无一定的流行期,一年四季均可发病,但多属散发。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势。
病原学
  乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒,近年由于核酸分子杂交技术的进展,在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。
通过北京乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制,有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒:①Dane颗粒(HBV颗粒),外壳蛋白HBsAg,核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外壳(HBsAg),不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成,含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小,体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功,对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame,ORF):①S基因区,由S基因,前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg,pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区,由前C基因和C基因组成。[NextPage]

分别编码HBsAg,pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区,由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg;③P基因区,编码HBV-DNAp,并具有逆转录酶活性;④X基因区,编码HBxAg,并具有激活HBcAg基因的作用。
HBV复制过程
  HBV基因组虽为双链环形DNA,但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性,需要逆转录酶活性产RNA/DNA中间体,再继续进行复制。其过程为:①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下,正链首先延伸形成共价闭合环状DNA(Covalently Closed Circular DNA)。②以此为模板,通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体。③再以此为模板,通过逆转录酶的作用,形成第一代和第二代DNA。此双链DNA部分环化,即完成HBV-DNA的复制。
HBV突变株研究
  由于HBV复制方式有其特殊性,即mRNA中间体进行逆转录过程中,由于缺乏校对酶(Proofreading Engymes)易发生
HBV-DNA序列内变异。①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阴性、HBV-DNA阳性乙型肝炎,使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs,但仍可被HBV的S区基因突变株感染,而逃避宿主的免疫反应。②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴,抗-HBe转阳,表示HBV复制活跃程度减弱,临床症状好转。然而,一些患者当HBeAg转阴后,仍有病毒复制及病情进行性发展,其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外,还可检出HBV-DNA、抗-HBcIgM,肝内HBcAg阳性,排除其他致肝损害的原因,提示病情变化与HBV有关。其特点为不易自然解,常发展为肝硬化,抗病毒治疗反应差。经研究表明,此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株。③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止。④X区基因突变可使HBxAg合成障碍。
HBV近况
  近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出;有些恢复期患者也测不出抗-HBs,甚至有些患者HBV标志均阴性,[NextPage]

但能检出HBV-DNA,在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为HBV2。近年研究表明,这些患者的血清中HBV-DNA序列分析,发现S区、C区、X区有多个点突变,提示HBV2为HBV的突变株。
  HBV基因突变株产生的原因,是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择,可以发生于HBV自然感染、HBV疫

苗接种,特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中,或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染。
特异性诊断指标及其临床意义
  一、HBsAg及抗HBs
  HBsAg 血清中HBsAg阳性是HBV感染的标志。本身具有抗原性,无传染性。但由于HBsAg常与HBV同时存在,故认为是
传染性标志之一。但须注意,HBV-DNA可自X基因区终点起逆向与肝细胞发生整合,整合后的S基因表达较强,不断产生HBsAg,整合的HBcAg基因组被抑制,不表达HBeAg、HBcAg,在这种情况下,即使HBV已从体内清除,而HBsAg仍可持续阳性,从理论上讲,这种HBsAg阳性血液并无传染性。急性HBV感染后,血清中首先出现HBsAg,整个急性期均可阳性,至恢复期可滴度下降或转阴。如HBsAg持续阳性半年以上,称为慢性HBsAg携带者(无症状HBsAg携带者),可持续阳性达数年。一般认为HBsAg滴度与病变程度不成比例。肝功能正常,HBsAg滴度高,肝脏可重要病变,若HBsAg阴性及DNAp阴性,表示无重要传染性。反之,肝功能异常,HBsAg滴度不高,肝脏可有明显病变,如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg阴性或低滴度。无症状HBsAg携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度变化不能代表病情的轻重,因此分解此不能将HBsAg滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标。
  用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有HBsAg,而血清中HBsAg阴性,其机制尚无确切解释。
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已知原因之一是现用的RIA检测法,其测试灵敏度为10-5,尚不能测出最低感染量(10-7),因此有10%假阴性,故对HBsAg的判断,以阳性有诊断意义,阴性不能排除HBV感染。近年发现血清中HBV标志均阴性,而在白细胞或肝细胞内检出HBV-DNA,说明确定或除外HBV感染不能单凭HBsAg是否阳性,应与其他标志结合判断。
  HBsAg有10个亚型,各亚型间存在不完全的交叉免疫。近年用亚型单克隆抗体研究表明,d和y、w和r决定簇可以同时
存在于同一病毒抗原颗粒上,形成adwr、aywr、adyw和adyr复合亚型。其机制为①不同亚型病毒的双重感染;②单一亚型病毒感染后,有的HBV-DNA发生点突变。临床表现病情反复,肝脏损害较重,因而有的HBV感染者血清中同时HBsAg阳性、抗-HBs阳性。
  抗-HBs 为感染HBV或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体。抗-HBs在初次感染HBV后6~23周出现,约20%在感染早
期出现,进入恢复期在HBsAg消失后数月至1年抗-HBs。抗-HBs阳性表示已获得免疫。定量检测抗-HBs的效价,认为抗-HBs效价≥IUml表示有保护性。
pre-S1、pre-S2
  二。pre-S1、pre-S2、及pre-S
  1.pre-S1、pre-S2。二者均为HBV复制指标。
  2.抗-pre-S若检测抗pre-S阳性表示HBV正在或已被清除。
HBcAg及抗-HBC
  三。HBcAg及抗-HBC
  HBcAg 为HBC复制指标。外周血中无游离的HBcAg,当Dcne颗粒经去垢剂处理后,HBcAg可释放出来,所以血清中一般
测不出。存在于受染的肝细胞核和肝匀浆中。
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近年认为HBcAg在肝细胞中存在是引起免疫反应导致肝细胞坏死的重要靶抗原,抗-HBc有免疫效应。
  抗-HBc 为HBV感染的标志。抗-HBc IgM阳性是急性或近期HBV感染的指标,提示有病毒复制。其效价高代表急性期,
效价低代表为慢性HBV感染或无症状HBsAg携带者。抗-HBc IgG阳性表示为既往感染HBV的指标。
  单项抗-HBc阳性,见于下列情况:①HBV急性感染后的恢复早期(窗期),HBsAg消失,抗-HBs尚未出现。②获得免
疫后-HBs消失,或低于检出水平。③HBsAg携带者,HBsAg在检出水平以下。④抗-HBc被动由母体通过胎盘转至胎儿。 HBeAg 为HBV
  四、HBeAg 为HBV复制的重要指标。
  存在于乙肝表面抗原阳性血液中。遇到HBsAg阴性而HBeAg阳性时,原因有:①检测HBsAg的方法不敏感;②血清中类
风湿因子(RF)的干扰;③HBsAg与已抗-HBs形成免疫复合物,测不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出现后,血清中仍有Dane颗粒,其外壳HBsAg被-HBs包裹,测不出HBsAg
  ⑤试剂及操作等因素,可致HBeAg假阳性。
BV-DNA
  五、HBV-DNA及DNA-p
HBV-DNA阳性是表示HBV复制的最可靠指标。近年用多聚酶链反应(PCR)这一体外DNA扩增技术,使灵敏度提高100倍以上(10FGfg/ml),可测出极微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p,在病毒复制过程中起逆转酶作用。DNA-p活性是表示HBV复缺点活力的重要指标。HBV-DNA及DNA-p检测有助于判断HBV感染者病毒复制程度及传染性大小,较灵敏评价抗病毒药物的疗效。
  总之,HBV标志出现的顺序为HBsAg、HBeAg、抗-HBc-(抗-HBcIgM、抗-HBcIgG)、抗-HBe、抗-HBs,[NextPage]

同时检测以上各项可说明HBV感染所处的阶段。
乙肝病毒的四大特性
  一、嗜肝性。乙肝病毒感染人体后,随着血流进入肝脏,通过肝细胞膜上的乙肝病毒受体直接与肝细胞膜结合,先
脱去外壳,其核心进入胞浆;然后脱去核壳,其病毒基因进入吒扣胞核内复制(即相当于繁殖)。治疗药物必须是小分子才能进入细胞内,而且还要对肝细胞无毒性作用。
  二、泛嗜性。随着检验技术的进步,发现乙肝病毒可以感染淋巴细胞不能达到的组织,如周围血单核细胞、脾;骨髓
、淋巴结、小肠、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等。一般人认为将已肝病毒引起的肝硬化或肝癌手术切除,换一个无乙肝感染的正常的肝全好些。其实不然,近年肝移置术后结果提示,在没有采取任何预防乙肝预防措施的前提下,乙肝病毒相关性肝病行肝移植术后,乙肝病毒的再感染率高达90%。采取乙肝高价免疫球蛋白和拉米呋定联合抗病毒措施,可使其再感染率降低至30%。可见患者体内其他组织潜伏病毒,是术后肝脏再感染的来源。
  三、变异性。乙肝病毒是一种易于变异的病毒,为了逃避机体对其消除和杀伤而发生的变异,可在乙肝病毒结构不同
部位发生,变异可自发或在药物治疗后发生。变异的乙肝病毒不仅对人体致病性发生改变,还将影响对乙型肝炎的诊断、治疗和预防。发生变异的乙肝病毒对以首有效的药特产生抵抗打;从而降低疗效或产生耐药现象。
四、不可杀性。乙肝病毒进入人体的肝细胞内,在细胞酶的作用下,最后形成共价闭合环状基因(CCCDNA),它是形成乙肝
病毒的原始模板,稳定的生存于细胞核内,不断的复制乙肝病毒。当今尚未研究出一种杀灭这种模板的药物。目前使用的药物主要是抑制模板的复制,一旦停药解除抑制作用,这种模板又会重新复制乙肝病毒。
怎样判断乙肝传染性:
  乙肝的发病呈家族或单个散发,先天或出生时感染者,一般病毒携带往往呈慢性甚至终身携带,[NextPage]

后天感染者的一般很少发生慢性乙肝。从这个角度看乙肝的传染性主要是针对家族成员以及血液,血制品,手术,外伤等情况而言。一般接触几乎不会导致HBV感染而引起慢性乙肝。绝大多数的正常人,接触HBV后,体内都有正常的免疫临视系统及处理系统,病毒侵入体内,可及时被发现并于以清除,这样一个过程,大多数人都在不知不觉中进行和完成。如果出现以下几情况,均可以为HBV处于高传染期。
  1,乙肝“三对”(HBV五项指标)检查时出现大三阳的情况,即表面抗原(HBsAG)E抗原(HBeAG)核心抗体(HBcAB)同时
阳性,这是HBV经典组合模式。其中E抗原阳性是HBV复制的直接证据,这种情况出现,表示体内有HBV复制,传染性强。(分为乙肝表面抗原、表面抗体、E抗原、E抗体、核心抗体、乙肝前S1抗原)
  2,乙肝“三对”检查,出现小三阳的情况即表面抗原,E抗体,核心抗体同时阳性。同时乙肝病毒脱氧核糖核酸
(HBV-DNA)呈阳性,说明HBV有变异情况发生,虽然E抗原为阴性,但及HBV-DNA却为阳性,足以说明HBVAB处于复制状态传染强。
  3,乙肝“三对”检查,出现表面抗原,核心抗体为阳性,甚至于只有核心抗体为阳性时,HBV-DNA检测仍为阳性,
这依然反映HBV仍处于复制状态,传染性强。
  4,乙肝“三对”检查,只有核心抗体为阳性,但核心抗体的免疫球旦白M(抗HBCIGM)为阳性,也说明具有传染性。
  5,乙肝“三对”检查,全部为阴性,但是肝功能异常,进一步检查HBV-DNA或抗HBCIGM为阳性,也可说明HBV仍具传
染性。
  6,如果血液HBV检查没有发现阳性指证,但及肝功持续异常,经肝组织活检,发现HBV E抗原或核心抗体为阳性,仍
可说明乙肝有传染性, [NextPage]

衡量乙肝是否传染的最重要指标是HBR-DNA和E抗原,无论什么情况下,只要这两项呈阳性,就可认为,具有传染性。7,针对乙肝的检测,患者还需要进行“乙肝病毒变异检测”,很多乙肝患者长期治疗效果不佳,需要考虑病毒是否已经产生变异,造成耐药,防止盲目治疗。
临床表现
  HBV感染的特点为临床表现多样化,潜伏期较长(约45~160日,平均65~90日)。
急性乙型肝炎起病较甲型肝炎缓慢。
  (1)黄疸型临床可分为黄疸前期、黄疸期与恢复期,整个病程2~4个月。多数在黄疸前期具有胃肠道症状,如厌油
、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、乏力等,部分患者有低热或伴血清病样症状,如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等,较甲型肝炎常见。其病程进展和转归与甲型肝炎相似,但少数患者迁延不愈转为慢性肝炎。
  (2)无黄疸型临床症状轻或无症状,大多数在查体或检查其他病时发现,有单项ALT升高,易转为慢性。
淤胆型与甲型肝炎相同。表现为较长期的肝内梗阻性黄疸,而胃肠道症状较轻,肝脏肿大、肝内梗阻性黄疸的检查结果,
持续数月。
慢性乙型肝炎
病程超过6个月。
  (1)慢性迁延性肝炎(慢迁肝)临床症状轻,无黄疸或轻度黄疸、肝脏轻度肿大,脾脏一般触不到。肝功能损害轻
,多项式表现为单项ALT波动、麝浊及血浆蛋白无明显异常,一般无肝外表现。
  (2)慢性活动性肝炎(慢活肝)临床症状较重、持续或反复出现,体征明显,如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌,可有不同程度的黄疸。肝脏肿大、质地中等硬,多数脾肿大。肝功能损害显著,ALT持续或反复升高,麝浊明显异常,血浆球蛋白升高,A/G比例降低或倒置。[NextPage]

部分患者有肝外表现,如关节炎、肾炎、干燥综合征及结节性动脉炎等。自身抗体检测如抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性。也可见到无黄疸者及非典型者,虽然病史较短,症状轻,但具有慢性肝病体征及肝功能损害;或似慢性迁延性肝炎,但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。
  近年随着HBV-DNA前C基因突变的研究进展,现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种:
①HBeAg阳性慢性肝炎(典型慢性乙型肝炎)由HBV野型株感染所致,其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段。符合既往的看法,HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃,血清中HBV-DNA阳性,肝功能损害且有肝组织的病理变化。当HBeAg转阴,抗-HBe转阳,代表HBV复制减弱或停止,血清中HBV-DNA转阴,肝功能恢复正常,肝组织病变改善。②抗-HBe阳性慢性肝炎(非典型慢性乙型肝炎)认为由HBV前C基因突变株感染所致。其血清中HBeAg阴性、抗-HBe阳性,体内HBV-DNA仍进行复制,肝脏显示进展的严重病变,易发展为重型肝炎。
重型乙型肝炎
  (1)急性重型肝炎(暴发性肝炎)起病似急性黄疸型肝炎,但有高度乏力显著消化道症状,如严重食欲不振,频繁恶心、呕吐、腹胀,于发病后10日内出现肝性脑病。多数于病后3~5日首先出现兴奋、欣快、多语、性格行为反常,白天嗜睡夜间不眠,日夜倒错,视物不清,步履不稳等。定向力及计算力出现障碍,进一步发展为兴奋、狂躁尖声喊叫,病情严重者可表现为脑水肿而致颅压增高症,如血压增高,球结膜水肿,甚至两侧瞳孔不等大,出现脑疝,因此预防和积极治疗脑水肿,防止脑疝,对抢救患者有重要意义。黄疸出现后迅速加深,肝浊音区缩小及明显出血倾向。一般无腹水或晚期出现,常于3内死于脑疝、出血等并发症。
  (2)亚急性重型肝炎起病与一般急性黄疸型肝炎相同,于发病后10日以后病情加重,表现为高度乏力、腹胀、不思
饮食、黄疸逐日加深,明显出血倾向为特点。至后期出现肝肾综合征和肝性脑病。病程为数周至数月。[NextPage]

本型易发展为坏死后性肝硬化。也可有起病后以肝性脑病为首发症状,只是病史超过期10日,其他均似急性重型肝炎。
(4)无症状HBsAg携带者大多数无症状,于体检时发现HBsAg阳性,肝功能正常或部分有单项ALT升高。体征较少。老年
病毒性肝炎的临床特点为起病较缓慢,自觉症状轻与病情严重程度不一致。恢复慢,易慢性化,以重型肝炎及慢活肝发病率较高,其中以亚急性及慢性重型肝炎较多见。
症状
  1.全身症状
  肝脏会影响人体全身,因肝功能受损,乙肝患者常感到乏力、体力不支,下肢或全身水肿,容易疲劳,打不起精神
,失眠、多梦等乙肝症状。少数人还会有类似感冒的乙肝症状。
  2.消化道症状
  肝脏是人体重要的消化器官,乙肝患者因胆汁分泌减少,常出现食欲不振、恶心、厌油、上腹部不适、腹胀等明显
的乙肝症状。
  3.黄疸
  肝脏是胆红素代谢的中枢,乙肝患者血液中胆红素浓度增高,会出现黄疸,皮肤小便发黄,小便呈浓茶色等乙肝症
状。
  4.肝区疼痛
  肝脏一般不会感觉疼痛,但肝表面的肝包膜上有痛觉神经分布,当乙肝恶化时,乙肝患者右上腹、右季肋部不适、
隐痛等乙肝症状。
  5.肝脾肿大
  乙肝患者由于炎症、充血、水肿、胆汁淤积,常有肝脏肿大等乙肝症状。 [NextPage]

6.手掌表现
  不少乙肝患者会出现肝掌等乙肝症状。乙肝患者的手掌表面会充血性发红,两手无名指第二指关节掌面有明显的压
痛感等乙肝症状。推荐阅读:手掌发红是乙肝症状吗
  7.皮肤表现
  不少慢性肝炎患者特别是肝硬化患者面色晦暗或黝黑,称肝病面容,这可能是由于内分泌失调形成的乙肝症状。同
时,乙肝患者皮肤上还会出现蜘蛛痣等乙肝症状。
治疗措施
  应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是:以适当休息、合理营养为主,选择性使用
药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。
乙肝病毒几种传播途径
  通过以下途径传染易感者。
  1.血液或血制品:其中医源性感染占首位。注射器的针头、手术器械,尤其是输血和血制品,可使乙肝病毒侵入体
内。所以主要途径是“病从血入”。
  2.母婴围产期传播:母婴传播是HBSAG家庭聚集性的起因。母亲受乙型肝炎病毒感染后,尤其HBEAG(+)和HBV-DNA
(+)时婴儿受染十分常见。
  3.日常生活接触传播:目前已明确HBV存在于唾液、汗液等体液中,可能通过密切接触而传播HBV。主要发生在家庭
内或公共场所,亦可发生在学校、工作单位的集体宿舍。
4.性接触亦可可能传播乙肝,但不会经呼吸道传播。

 

 

 

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